分會(huì)

第四十八分會(huì)：化學(xué)動(dòng)力學(xué)

摘要

蛋白質(zhì)分子在行使生物學(xué)功能過(guò)程中會(huì)經(jīng)歷復(fù)雜、多樣的構(gòu)象變化，現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)手段難以在全原子尺度動(dòng)態(tài)描述此類(lèi)構(gòu)象變化，計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)可以彌補(bǔ)這些實(shí)驗(yàn)的局限性，比如Doruker等人提出的迭代彈性網(wǎng)模型 (Iterative ANM，IterANM) 能夠利用實(shí)驗(yàn)所得靜態(tài)結(jié)構(gòu)進(jìn)行迭代計(jì)算，進(jìn)而預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)分子的重要構(gòu)象變化。 本研究首先通過(guò)對(duì)多種蛋白質(zhì)體系微秒時(shí)間尺度的分子動(dòng)力學(xué)模擬，系統(tǒng)性地驗(yàn)證了IterANM方法在蛋白全局構(gòu)象空間的高效采樣能力。以IterANM為基礎(chǔ)，我們開(kāi)展了如下三方面的工作：(1) 為改善分子動(dòng)力學(xué)模擬對(duì)蛋白構(gòu)象變化的采樣效率，發(fā)展了IterANM?IaMD增強(qiáng)采樣方法，并通過(guò)腺苷酸激酶 (AdK) 、鈣調(diào)蛋白 (CaM) 和絲裂原活化蛋白激酶 (p38α) 三個(gè)研究體系的模擬，證實(shí)了IterANM?IaMD能夠捕獲蛋白在結(jié)合配體過(guò)程中經(jīng)歷的結(jié)構(gòu)域協(xié)同運(yùn)動(dòng)、二級(jí)結(jié)構(gòu)改變和側(cè)鏈翻轉(zhuǎn)等顯著構(gòu)象變化信息；(2) 為提高對(duì)蛋白?配體結(jié)合模式預(yù)測(cè)能力，在系綜對(duì)接中采用IterANM構(gòu)象采樣替換傳統(tǒng)的分子動(dòng)力學(xué)模擬，發(fā)展了IterANM?Dock對(duì)接方法，并通過(guò)不同受體/配體的大規(guī)模對(duì)接測(cè)試確認(rèn)了IterANM?Dock具有較高的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性和廣泛的適用性；(3) 為揭示G蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR) 與小分子調(diào)節(jié)劑的相互作用動(dòng)態(tài)機(jī)制，將IterANM?IaMD應(yīng)用于GPCR膜蛋白體系，初步驗(yàn)證了此方法可以揭示GPCR由活性態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槭Щ顟B(tài)的構(gòu)象變化路徑。 本研究的模擬結(jié)果表明IterANM以及基于IterANM的計(jì)算方法能夠描述蛋白質(zhì)分子的全局和局部構(gòu)象變化，為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)?動(dòng)力學(xué)?功能關(guān)系的研究提供了一種有效方法。

關(guān)鍵詞

蛋白質(zhì);構(gòu)象變化;彈性網(wǎng)模型;分子動(dòng)力學(xué)模擬

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