分會

第三十六分會：小分子探針與疾病診療

摘要

Eudistomin Y類化合物是2008年從海洋被囊中分離得到的一類結(jié)構(gòu)新穎的β-咔啉生物堿，對MDA-MB-231細胞（三陰乳腺癌細胞）具有潛在的抗增殖活性，但是其抗增殖的亞細胞靶點及作用機制尚未明確?；谠擃惢衔锏奶厥饨Y(jié)構(gòu)，我們課題組通過N-烷基化反應(yīng)增強N-9的電子供體效應(yīng)，賦予其熒光特性，設(shè)計、合成了一系列新型Eudistomin Y類熒光衍生物，并評價分析了其抗腫瘤細胞增殖活性的構(gòu)效關(guān)系。四分之一的Eudistomin Y類衍生物顯示出比母核藥物Eudistomin Y1更強的抗增殖活性。其中，衍生物H1k具有最好的抗增殖活性，并可以促使MDA-MB-231細胞停滯于G2-M期。進一步，我們在MDA-MB-231細胞中開展了靶點亞細胞定位研究。共定位和競爭性抑制實驗結(jié)果揭示了H1k和Eudistomin Y1等化合物能特異性聚集在溶酶體中，存在競爭關(guān)系。圍繞靶點的機制研究顯示，H1k可以劑量依賴性地增強溶酶體自噬信號，并下調(diào)細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK1）和細胞周期蛋白CyclinB1的表達，這些蛋白是細胞周期G2-M期的檢查點，主要調(diào)控細胞G2-M期的轉(zhuǎn)換。特異性自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤（3-MA）能顯著抑制H1k的抗腫瘤細胞增殖活性，也能顯著抑制其對CDK1和CyclinB1的下調(diào)。 本研究首次發(fā)現(xiàn)并證實了溶酶體為Eudistomin Y類化合物的靶點，并發(fā)現(xiàn)衍生物H1k通過溶酶體自噬途徑減少CyclinB1-CDK1復(fù)合物而促使腫瘤細胞停留在G2-M期的分子機制，從而對MDA-MB-231三陰乳腺癌細胞發(fā)揮有效的抗增殖活性。

關(guān)鍵詞

β-咔啉類化合物;熒光探針合成;亞細胞靶點識別;抗增值活性;自噬

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