分會

第十二分會：天然有機化學

摘要

骨質(zhì)疏松（Osteoporosis, OP）是一種常見的全身性骨代謝疾病，主要表現(xiàn)為骨密度和骨量的下降，從而導致繼發(fā)性骨折。臨床上用于治療骨質(zhì)疏松的藥物存在依從性、選擇性差等問題，亟需高效低副作用的治療藥物。天然產(chǎn)物可以提供新穎的骨架，具有廣泛的活性，一直是新藥研發(fā)的重要靈感來源。從天然產(chǎn)物中尋找具有骨質(zhì)疏松活性的化合物后，通過機理研究、計算機輔助藥物設計、結(jié)構(gòu)優(yōu)化等有望獲得具有潛力的抗骨質(zhì)疏松候選化合物。本課題組報道了多種具有抗骨質(zhì)疏松活性的天然產(chǎn)物，包括倍半萜[1]、二萜[2-5]、三萜[6]和生物堿[7]等，部分有潛力的化合物還進行了深入機制研究。從化合物庫篩選得到的異吲哚生物堿Diaporisoindole E顯著抑制破骨細胞分化和相關(guān)基因（TRAP、DC-stamp、NFATc1、MMP-9和ATP6v0d2）表達，進一步機理研究表明該化合物作用于PI3K/AKT和MAPK而非NF-κB通路[7]。以Euphominoid A為底物進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，合成的?；苌镙^母體化合物活性提高了10倍。通過計算機輔助藥物設計，基于化學基元[8]和深度學習[9]的探索快速高效地獲得了納摩爾級別的抗骨質(zhì)疏松先導物。計算機輔助藥物設計和天然產(chǎn)物化合物庫為活性化合物的篩選提供了可能，而活性化合物提供給我們的結(jié)構(gòu)信息又能指導我們探尋更高效的先導物發(fā)現(xiàn)方法，合理利用計算機輔助活性天然產(chǎn)物的高效發(fā)現(xiàn)以及相關(guān)藥物化學研究有著光明的前景。

關(guān)鍵詞

天然產(chǎn)物;骨質(zhì)疏松;計算機輔助藥物設計

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