分會(huì)

第三十二分會(huì)：化學(xué)生物學(xué)

摘要

泛素化/去泛素化是一種動(dòng)態(tài)的蛋白質(zhì)雙向修飾調(diào)控系統(tǒng)，在體內(nèi)分別由泛素激活酶E1、結(jié)合酶E2、連接酶E3和去泛素化酶（DUB）催化完成。其中，去泛素化酶能夠特異性的切斷泛素C末端和靶蛋白間的異肽鏈，使泛素脫離蛋白并免于降解、重新定位或者活化等。泛素特異性蛋白酶7（USP7）是研究最為廣泛的去泛素化酶之一，參與了細(xì)胞內(nèi)腫瘤抑制、DNA修復(fù)及免疫應(yīng)答等過程中諸多重要蛋白的活性調(diào)控。通過抑制USP7的活性，能夠使抑癌蛋白p53的主要負(fù)調(diào)控因子MDM2降解，進(jìn)而升高P53的水平，發(fā)揮其促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用。作為潛在的抗癌靶標(biāo)，USP7受到廣泛關(guān)注，目前已有多個(gè)新型高效USP7抑制劑被相繼報(bào)道，但沒有上市的去泛素化途徑藥物。2017年Kategaya等，發(fā)現(xiàn)了氨基吡啶衍生物可以結(jié)合在距離USP7催化位點(diǎn)約12 ?的口袋中，其中化合物GNE 6640具有良好的抑制活性（IC50 = 0.75 uM）。參照化合物GNE 6640，我們擬以氨基吡啶部分為基本母核，對其三個(gè)結(jié)構(gòu)位點(diǎn)進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，以期獲得高效的USP7抑制劑。

關(guān)鍵詞

USP7抑制劑

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