分會

第三十二分會：化學生物學

摘要

組蛋白去乙酰酶6（HDAC6）屬于一種IIb型組蛋白去乙酰酶（HDAC），具有鋅依賴的去乙酰酶活性，主要在細胞質(zhì)中發(fā)揮功能[1]。由于具備兩個催化結(jié)構域（CD1和CD2）和一個泛素結(jié)合鋅指結(jié)構域（BUZ）的獨特結(jié)構，HDAC6作為一種重要的調(diào)節(jié)因子，在多種生物學功能中發(fā)揮著重要作用，并與癌癥、神經(jīng)退行性疾病、自身免疫性疾病、炎癥性疾病等多種人類疾病密切相關[2,3]。研究表明，HDAC6可通過去乙?；富钚詫?-tubulin, Hsp90, cortactin, peroxiredoxin, HSF-1, Ku70等許多底物進行調(diào)控。另一方面，HDAC6的BUZ既可以直接與DNA結(jié)合參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控，也可以在先天性免疫應答中，直接與許多底物蛋白發(fā)生不依賴于去乙?；富钚缘南嗷プ饔肹1]。最近，HDAC6被證明是NLRP3炎性小體組裝和激活的關鍵蛋白，提示HDAC6與dynein的相互作用是炎癥相關疾病的潛在治療靶點[4]。盡管HDAC6抑制劑也可能干擾HDAC6與dynein的相互作用，但HDAC6抑制劑顯然并不是合適此類靶向治療策略。 因此，基于蛋白質(zhì)水解靶向嵌合體（PROTACs）策略，我們從天然產(chǎn)物靛玉紅出發(fā)，設計合成了若干靶向HDAC6的PROTAC小分子，通過in-cell ELISA以及Western blot實驗，得到了化合物IP1表現(xiàn)出最好的HDAC6降解效果（DC50=140±3nM，Dmax=88.2±2.3%）。進一步的炎癥細胞和動物模型實驗發(fā)現(xiàn)，化合物IP1能有效阻止NLRP3的形成，降低P20、IL-1β等炎癥因子的釋放。綜上，我們基于天然產(chǎn)物靛玉紅開發(fā)了一種有效的新型HDAC6降解劑，可用于阻斷NLRP3炎性小體的激活。

關鍵詞

靛玉紅；HDAC6；PROTAC；降解劑；NLRP3炎性小體

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