分會

第三十二分會：化學生物學

摘要

天然產(chǎn)物是新藥開發(fā)的寶庫，目前上市小分子藥物幾乎一半來自于活性天然產(chǎn)物，而在我國，中藥則是活性天然產(chǎn)物的主要來源。其中，黃連是幾千年來我國臨床運用非常廣泛的一種中藥，其主要活性成分黃連素（Berberine）也是現(xiàn)代臨床用于治療痢疾、腸炎等疾病的基本藥物，并且具有改善糖脂代謝和抗腫瘤的功效。我們主要針對黃連素抗腫瘤活性不強和生物利用度差的問題，開展了持續(xù)性的結構優(yōu)化研究工作，獲得了體外抗腫瘤活性IC50值達到納摩爾級別的活性化合物[1-2]。在此過程中，偶然發(fā)現(xiàn)了一類新型的縮醛重排反應和唑啉季銨鹽（Zolinium）骨架及其與雜原子的區(qū)域選擇性綠色點擊化學偶聯(lián)反應[3]。受此啟發(fā)，我們開發(fā)了一種喹啉并唑啉季銨鹽，能在正丁醇溶劑中、無金屬試劑參與的溫和反應條件下，特異性地與氨基酸殘基的伯胺基發(fā)生喹啉基化反應，并且具有良好的基團相容性。應用研究表明，唑啉季銨鹽可對多肽進行選擇性修飾，并能改善肽類藥物的活性和代謝穩(wěn)定性[6]。同時，我們還發(fā)現(xiàn)芳基異喹啉并唑啉季銨鹽DCZ0358對mTOR1/mTOR2有雙效抑制作用，并通過改善腫瘤微環(huán)境，具有良好的體內(nèi)外抗血液腫瘤活性[4]；近期又設計合成了唑啉季銨鹽類高選擇性hCE2抑制劑[5]，說明該類唑啉季銨鹽可作為優(yōu)勢骨架用于藥物分子設計。 綜上，新型唑啉季銨鹽（Zolinium）不僅可在藥物化學研究中作為優(yōu)勢骨架廣泛應用；而且可作為反應彈頭用于肽類分子的定點化學修飾，在化學生物學領域具有較廣的應用價值。

關鍵詞

黃連素;結構優(yōu)化;唑啉季銨鹽;伯氨基修飾;藥物設計

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