分會

第三十四分會：環(huán)境化學(xué)

摘要

環(huán)境污染與人類健康已引起人們的高度關(guān)注，然而，大量環(huán)境化學(xué)品對人體的健康風(fēng)險仍未充分評估。本研究利用原子尺度的計算毒理學(xué)方法，在對映體尺度探究人神經(jīng)離子通道——煙堿乙酰膽堿受體（α7 nAChR）對手性氟啶蟲胺腈的毒性作用，進(jìn)而解析氟啶蟲胺腈產(chǎn)生對映體選擇性神經(jīng)毒性的微觀機(jī)制。研究結(jié)果表明，(R,S)-/(S,S)-氟啶蟲胺腈與α7 nAChR分子中配體結(jié)合位點(diǎn)處的氨基酸殘基的整體非共價鍵強(qiáng)度顯著高于(R,R)-/(S,R)-氟啶蟲胺腈，導(dǎo)致(R,S)-/(S,S)-氟啶蟲胺腈對人體表現(xiàn)出較強(qiáng)神經(jīng)毒性效應(yīng)。動態(tài)毒性作用研究結(jié)果說明，(R,S)-/(S,S)-氟啶蟲胺腈誘導(dǎo)α7 nAChR胞外結(jié)構(gòu)域的Loop B、Loop C和Loop E朝向配體結(jié)合位點(diǎn)方向匯聚（Fig.1），進(jìn)而使靶受體結(jié)構(gòu)更加緊湊，該現(xiàn)象對增強(qiáng)氟啶蟲胺腈-α7 nAChR之間的毒性親和性至關(guān)重要[3]。能量解析結(jié)果表明，α7 nAChR-(R,S)-/(S,S)-氟啶蟲胺腈作用體系（－35.34±0.21/－33.84±0.28 kcal mol?1）的結(jié)合自由能明顯低于α7 nAChR-(R,R)-/(S,R)-氟啶蟲胺腈體系（－24.08±0.29/－24.76±0.32 kcal mol?1），靜電作用（主要是氫鍵貢獻(xiàn)）是介導(dǎo)手性氟啶蟲胺腈產(chǎn)生對映體選擇性神經(jīng)毒性的關(guān)鍵。同時，我們還發(fā)現(xiàn)α7 nAChR分子中Loop區(qū)域殘基（例如A/Trp-147、A/Tyr-186、B/Thr104、B/Asn-105和B/Leu-117）在對映體選擇性毒性作用過程中發(fā)揮重要作用。由此可見，雖然氟啶蟲胺腈分子中含兩個手性中心，但硫手性中心才是使其產(chǎn)生對映體選擇性神經(jīng)毒性差別的核心要素。在對具多個手性中心的有機(jī)化學(xué)品進(jìn)行環(huán)境風(fēng)險評價時，我們應(yīng)著力探尋介導(dǎo)對映體選擇性毒性差別的關(guān)鍵手性中心，這對高效評估含多手性中心的有機(jī)化學(xué)品的環(huán)境風(fēng)險、切實(shí)保障人體健康具有重要意義。

關(guān)鍵詞

環(huán)境污染;氟啶蟲胺腈;對映體選擇性神經(jīng)毒性;計算毒理學(xué)

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