分會

第三十六分會：小分子探針與疾病診療

摘要

光動力治療（PDT）因其微創(chuàng)性，可忽略的耐藥性以及良好的治療效果，目前已成為臨床腫瘤治療的一個重要方法。光動力治療主要是通過光敏劑在特定波長光激發(fā)下在腫瘤組織中產生高毒性活性氧（ROS）而誘導腫瘤細胞死亡。因此光敏劑在活體腫瘤組織中的靶向輸送是光動力治療的一個關鍵之一。為了實現(xiàn)這目的，當前一系列基于腫瘤相關酶活性的激活型光敏劑被陸續(xù)發(fā)展出來，實現(xiàn)了在腫瘤組織中的選擇性激活。但是，由于活體動物是一個高度動態(tài)的生命體系，被激活的光敏劑易于從腫瘤組織中被快速清除出去而顯著降低光動力治療的效果。 為了實現(xiàn)光敏劑在腫瘤組織的高度選擇性激活和高效保留，從而提升光動力治療效果，我們設計、發(fā)展出了一個靶向腫瘤組織的“一觸三響應”智能型酶活性近紅外光敏劑，即在靶標酶的一次觸發(fā)下實現(xiàn)將未開啟狀態(tài)下的光敏劑1）由高親水性到親脂性的轉變，從而降低其清除速度；2）與蛋白等大分子形成共價鍵而實現(xiàn)光敏劑的錨定；3）開啟在近紅外光下光敏活性。這一激活型光敏劑由酶識別基團、近紅外光敏基團、離去基團、與離去基團相連的親水性基團組成。光敏劑本身具有較好的親水性從而使其可以在體內自由輸送到腫瘤組織中，但是在靶標酶選擇性作用下可以使酶識別基團離去，進而促進連接了高親水性官能團的離去基團離去而形成具有高親脂性、高反應活性的亞甲基苯醌中間體（QM）。這不僅能降低其在腫瘤組織中的被清除速率，并能有效提高細胞透膜性而有利于細胞攝取，而且腫瘤細胞中蛋白上的親核殘基能夠與亞甲基苯醌中間體反應而形成共價鍵，實現(xiàn)其在腫瘤中的有效保留，同時開啟光敏活性。實驗表明，基于“一觸三響應”發(fā)展的激活型光敏劑不僅可實現(xiàn)在共孵育條件下對堿性磷酸酶過表達腫瘤細胞的選擇性殺滅，而其它細胞未受影響。更重要的是，利用靜脈注射這一光敏劑對荷瘤鼠進行治療，能夠完全消除所有測試的小鼠中的堿性磷酸酶過表達的HeLa腫瘤，并在其康復過程中未見腫瘤復發(fā)，同時對其它組織未見可檢測到的毒性。

關鍵詞

光動力治療；光敏劑；酶；亞甲基苯醌；共價錨定

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