分會(huì)

第三十六分會(huì)：小分子探針與疾病診療

摘要

光動(dòng)力治療（PDT）因其微創(chuàng)性，可忽略的耐藥性以及良好的治療效果，目前已成為臨床腫瘤治療的一個(gè)重要方法。光動(dòng)力治療主要是通過光敏劑在特定波長(zhǎng)光激發(fā)下在腫瘤組織中產(chǎn)生高毒性活性氧（ROS）而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。因此光敏劑在活體腫瘤組織中的靶向輸送是光動(dòng)力治療的一個(gè)關(guān)鍵之一。為了實(shí)現(xiàn)這目的，當(dāng)前一系列基于腫瘤相關(guān)酶活性的激活型光敏劑被陸續(xù)發(fā)展出來，實(shí)現(xiàn)了在腫瘤組織中的選擇性激活。但是，由于活體動(dòng)物是一個(gè)高度動(dòng)態(tài)的生命體系，被激活的光敏劑易于從腫瘤組織中被快速清除出去而顯著降低光動(dòng)力治療的效果。 為了實(shí)現(xiàn)光敏劑在腫瘤組織的高度選擇性激活和高效保留，從而提升光動(dòng)力治療效果，我們?cè)O(shè)計(jì)、發(fā)展出了一個(gè)靶向腫瘤組織的“一觸三響應(yīng)”智能型酶活性近紅外光敏劑，即在靶標(biāo)酶的一次觸發(fā)下實(shí)現(xiàn)將未開啟狀態(tài)下的光敏劑1）由高親水性到親脂性的轉(zhuǎn)變，從而降低其清除速度；2）與蛋白等大分子形成共價(jià)鍵而實(shí)現(xiàn)光敏劑的錨定；3）開啟在近紅外光下光敏活性。這一激活型光敏劑由酶識(shí)別基團(tuán)、近紅外光敏基團(tuán)、離去基團(tuán)、與離去基團(tuán)相連的親水性基團(tuán)組成。光敏劑本身具有較好的親水性從而使其可以在體內(nèi)自由輸送到腫瘤組織中，但是在靶標(biāo)酶選擇性作用下可以使酶識(shí)別基團(tuán)離去，進(jìn)而促進(jìn)連接了高親水性官能團(tuán)的離去基團(tuán)離去而形成具有高親脂性、高反應(yīng)活性的亞甲基苯醌中間體（QM）。這不僅能降低其在腫瘤組織中的被清除速率，并能有效提高細(xì)胞透膜性而有利于細(xì)胞攝取，而且腫瘤細(xì)胞中蛋白上的親核殘基能夠與亞甲基苯醌中間體反應(yīng)而形成共價(jià)鍵，實(shí)現(xiàn)其在腫瘤中的有效保留，同時(shí)開啟光敏活性。實(shí)驗(yàn)表明，基于“一觸三響應(yīng)”發(fā)展的激活型光敏劑不僅可實(shí)現(xiàn)在共孵育條件下對(duì)堿性磷酸酶過表達(dá)腫瘤細(xì)胞的選擇性殺滅，而其它細(xì)胞未受影響。更重要的是，利用靜脈注射這一光敏劑對(duì)荷瘤鼠進(jìn)行治療，能夠完全消除所有測(cè)試的小鼠中的堿性磷酸酶過表達(dá)的HeLa腫瘤，并在其康復(fù)過程中未見腫瘤復(fù)發(fā)，同時(shí)對(duì)其它組織未見可檢測(cè)到的毒性。

關(guān)鍵詞

光動(dòng)力治療；光敏劑；酶；亞甲基苯醌；共價(jià)錨定

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